El
Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año (2025) fue otorgado a tres
investigadores por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunitaria
periférica.
Los ganadores son:
·
Mary E. Brunkow (estadounidense)
·
Fred Ramsdell (estadounidense)
·
Shimon Sakaguchi (japonés)
El descubrimiento y la razón del premio:
Fueron
galardonados por sus investigaciones sobre las células T reguladoras (Treg)
y el gen FOXP3.
•
¿Qué descubrieron?
Shimon Sakaguchi fue pionero en la
identificación y caracterización de las células T reguladoras (Treg), un
tipo de glóbulo blanco que actúa como el "freno" o "guardián de
seguridad" del sistema inmunitario.
Mary Brunkow y Fred Ramsdell confirmaron la importancia crucial de estas células al descubrir que
una mutación en el gen FOXP3 provoca graves desórdenes autoinmunes en
humanos (Síndrome IPEX), demostrando que el gen FOXP3 es el "interruptor
maestro" esencial para el desarrollo y la función de las células Treg.
En
esencia, descubrieron el mecanismo de la tolerancia inmunitaria periférica, que
es la capacidad del sistema inmunitario de reconocer y no atacar a los propios
tejidos del cuerpo fuera del timo, previniendo así las enfermedades autoinmunes.
•
¿Por qué lo ganaron?
Sus
hallazgos fueron decisivos para comprender cómo el sistema inmunológico
mantiene el equilibrio y evita atacarse a sí mismo.
Este
conocimiento ha sentado las bases para el desarrollo de nuevas terapias que
buscan modular el sistema inmunitario, ya sea para tratar enfermedades
autoinmunes (como el lupus o la artritis reumatoide) potenciando la función de
las células Treg, o para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer inhibiendo
la función de estas células para que el sistema inmune pueda atacar a los
tumores.
Este descubrimiento sobre la tolerancia
inmunitaria periférica y las células T reguladoras (Treg) ha revolucionado la inmunología
y tiene una aplicación dual y opuesta en el tratamiento de enfermedades,
siendo clave en la
lucha contra el cáncer:
1. Cómo Ayuda a Curar el Cáncer: El Principio
de la "Inhibición"
El
cáncer se aprovecha de la tolerancia inmunitaria. El sistema inmunitario tiene
un mecanismo natural para eliminar las células malignas, pero los tumores son
"inteligentes": a menudo secuestran o promueven la presencia de las
células T reguladoras (Treg) dentro del microambiente tumoral.
Las
Treg son los "frenos" del sistema inmune. Si hay muchas Treg
alrededor de un tumor, estas apagan la respuesta de las células T efectoras
(las que matan al cáncer), permitiendo que el tumor crezca sin ser atacado.
La aplicación en cáncer es invertir el
mecanismo:
|
Objetivo en Cáncer |
Estrategia Terapéutica |
|
Desactivar el
freno |
Inhibir o eliminar
las células Treg |
Al
bloquear o eliminar las Treg del tumor, se "libera" la respuesta
inmunitaria del paciente. Es como quitar el pie del freno y pisar el
acelerador, permitiendo que las células T asesinas del paciente detecten y
destruyan las células cancerosas.
·
Ejemplos de Terapias Relacionadas:
Inhibidores de Puntos de Control
(Checkpoints): Aunque este premio no es directamente por los checkpoints, el
trabajo premiado es fundamental para entender por qué estas terapias funcionan.
Las Treg a menudo expresan moléculas de "punto de control" (como
CTLA-4), y al bloquearlas con medicamentos, se neutraliza la capacidad
supresora de las Treg, reactivando la inmunidad antitumoral.
Eliminación Directa de Treg: Desarrollo de
anticuerpos que se dirigen específicamente a las Treg que están dentro o cerca
del tumor para eliminarlas, reduciendo la supresión local del sistema inmune.
2. Aplicación Futura del Descubrimiento
La
teoría permite una modulación del sistema inmune con precisión quirúrgica, y su
futuro se divide en dos grandes áreas, dependiendo de si se busca frenar
o acelerar la respuesta:
A. En Inmunoterapia Oncológica (Acelerar la
Respuesta)
El
futuro estará en combinar la eliminación de Treg con otras formas de
inmunoterapia para lograr una respuesta más potente y duradera:
•
Combinaciones de Inhibidores: El principal campo
de desarrollo es la combinación de la inhibición de Treg con terapias como los
inhibidores de puntos de control (ya mencionados) o con vacunas terapéuticas
personalizadas.
•
Modulación Genética de Treg: Investigar cómo
manipular el gen FOXP3 de las células tumorales para que no puedan
reclutar o inducir Treg, eliminando el mecanismo de evasión del tumor.
•
Terapias Celulares Mejoradas: Desarrollar
terapias de células CAR-T o TCR-T que, además de ser hiperactivas, sean resistentes
a la supresión de las Treg, lo que es crucial para tratar tumores sólidos
donde la supresión es más intensa.
B. En Enfermedades Autoinmunes y Trasplantes
(Frenar la Respuesta)
En este caso, la aplicación es la opuesta y busca restaurar la
tolerancia (calmar el sistema inmune hiperactivo):
•
Terapias de Células Treg Expandidas:
Extraer
Treg del paciente.
Multiplicarlas
masivamente en el laboratorio (expansión ex vivo).
Reinfundirlas
al paciente.
Objetivo: Aumentar el
"freno" para calmar la respuesta inmune que ataca a los propios
tejidos (enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1 o la
esclerosis múltiple).
•
Tolerancia en Trasplantes: Las Treg pueden
usarse para "entrenar" al sistema inmune del receptor de un órgano
para que no lo rechace. Esto podría reducir la necesidad de medicamentos
inmunosupresores de por vida.
•
Fármacos Dirigidos a FOXP3: Desarrollo de
nuevos medicamentos que puedan activar o estabilizar la función del gen FOXP3
para promover el desarrollo de Treg sanas y restaurar el equilibrio en la
autoinmunidad.
En
resumen, el descubrimiento no es un solo "invento", sino el
conocimiento fundamental de un interruptor crucial (Treg/FOXP3) que puede ser
encendido o apagado para curar, bien potenciando la inmunidad (cáncer), bien
suprimiéndola (autoinmunidad).
La
aplicación de la teoría de las células T reguladoras (Treg) en la cura del
cáncer se encuentra actualmente en la fase de ensayos clínicos avanzados
y se considera una de las áreas más prometedoras de la inmunoterapia.
No
hay una "fecha única" para la cura, sino que la aplicación gradual se
puede dividir de la siguiente manera:
1. Aplicación Actual (Ya está Ocurriendo
Indirectamente)
El
conocimiento sobre las Treg ya está impulsando y mejorando las terapias contra
el cáncer que están aprobadas hoy.
·
Inhibidores de Puntos de Control: Las terapias más
exitosas de la última década (que también han ganado premios Nobel, como la de
2018) funcionan, en parte, al superar la función supresora de las Treg.
Al bloquear moléculas como CTLA-4, se anula la "capacidad de freno"
de las Treg que el tumor usa a su favor. Este concepto ya está en la clínica
para el melanoma, cáncer de pulmón, etc.
2. Aplicación A Corto Plazo (Próximos 3 a 5
años)
Aquí
es donde se espera la aprobación de terapias diseñadas específicamente
para las Treg.
• Combinaciones de Inhibición de Treg: Se están
realizando numerosos ensayos clínicos (Fase I y Fase II) que prueban
fármacos o anticuerpos para eliminar o bloquear directamente las Treg dentro
del tumor, en combinación con inmunoterapias ya existentes. Si estos ensayos
resultan seguros y efectivos, pasarán a Fase III.
• Terapias Celulares "Resistentes": Desarrollar
células CAR-T o TCR-T que, además de ser asesinas de tumores, sean inmunes a
los mensajes supresores de las Treg circundantes, crucial para tratar tumores
sólidos. Es probable que veamos las primeras aprobaciones en casos de cáncer
hematológico refractario, con el objetivo de pasar a tumores sólidos.
3. Aplicación A Mediano y Largo Plazo (5 a
10+ años)
El
objetivo final es la eliminación total y duradera del cáncer en tumores
que hoy son difíciles de tratar.
•
Tratamiento de Tumores Sólidos: Los tumores
sólidos (páncreas, mama, colon) son difíciles porque están fuertemente
infiltrados por Treg. El éxito de la inhibición de Treg en estos cánceres podría
llevar a su aprobación a gran escala.
• Inmunidad de Memoria Duradera: La investigación
se centrará en manipular las Treg para que permitan una respuesta inmune tan
fuerte que el cuerpo desarrolle una memoria inmunológica contra el
cáncer, previniendo recaídas de forma permanente.
•
Personalización: Se utilizará el
perfil genético del tumor de cada paciente para determinar la mejor manera de
neutralizar sus Treg específicas, llevando a una medicina oncológica más
precisa e individualizada.
Implicaciones Clínicas
El descubrimiento de las Tregs y FOXP3 ha
entregado a la medicina un «bisturí» de una precisión sin precedentes para
modular la respuesta inmunitaria. La lógica es dual: potenciar las Tregs
para sofocar la autoinmunidad o desarmarlas para liberar el ataque inmunitario
contra el cáncer.
|
Área
Terapéutica |
Fisiopatología
(Papel de las Tregs) |
Objetivo
Terapéutico |
Estrategias
y Ejemplos |
Estado
Clínico |
|
Enfermedades Autoinmunes (p. ej., Artritis Reumatoide, Diabetes Tipo 1) |
Las Tregs
son deficientes en número o función, lo que permite a las células T efectoras
atacar los tejidos propios. |
Potenciar el número y/o la función de
las Tregs. |
– Terapia
celular adoptiva (Tregs policlonales, CAR-Tregs como SBT-77-7101). |
Ensayos clínicos de Fase 1 y 2 en curso. |
|
Oncología |
Las Tregs
son reclutadas por los tumores para crear un microambiente inmunosupresor que
protege al cáncer del ataque inmunitario. |
Inhibir o eliminar las
Tregs intratumorales. |
–
Inhibición de FOXP3 (moléculas pequeñas, oligonucleótidos antisentido como
AZD8701). |
Estrategias en fase preclínica y ensayos
clínicos tempranos. |
|
Medicina de Trasplantes |
Se
necesitan Tregs para inducir tolerancia al órgano o células extrañas y
prevenir el rechazo o la Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH). |
Promover la tolerancia mediada por
Tregs. |
– Terapia
celular adoptiva con Tregs para prevenir el rechazo de órganos y la EICH. |
Ensayos clínicos en curso, con resultados
prometedores en seguridad y eficacia preliminar. |
En resumen:
Las
terapias que explotan el descubrimiento sobre las Treg no están en una fase
de investigación básica, sino que ya están siendo testeadas en humanos.
Las primeras terapias de inhibición directa de Treg podrían estar
disponibles para algunos pacientes en menos de 5 años, con una adopción más
amplia como tratamiento estándar en la próxima década.
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